KROMOSOM MANUSIA NORMAL DAN KELAINAN KROMOSOM

Asuhan Neonatus, Bayi, dan Anak

Materi Kuliah 5, tanggal 7 Mei 2013

“KROMOSOM MANUSIA NORMAL DAN KELAINAN KROMOSOM”

+   SEL

Z   Sel merupakan bangunan mendasar suatu mahluk hidup .

Z   Dikelompokkan menjadi 2 golongan :

1.   Eukaryotik : memiliki nucleus dan membrane, organella. Contoh : tanaman, hewan, manusia

2.    prokaryotik : tidak punya. Contoh : bakteri.

Z   Dewasa memiliki 10 – 100 triliun sel

+   Chromosome :

Z   Seperangkat DNA yang terorganisir, berada di nucleus. 

Z   Masing-masing mahluk hidup memiliki jumlah kromosom yang berbeda.

Z   Struktur seperti benang/tongkat yg terlihat pada sel yg sedang membelah

Z   Berisi molekul DNA dan protein yang membawa informasi penurunan sifat (hereditas) suatu organisme.

Z   Struktur yang  mengatur gen.

Z   Genes adalah instruksi individu yang memberi informasi kepada sel tubuh bagaimana harus tumbuh dan berkembang 

Z   Gen membentuk karakteristik fisik dan medik seperti : warna rambut, gol. darah, mudah/sukar terpapar penyakit.

Z   Tiap kromosom mempunyai lengan p dan q ; p lengan pendek dan q panjang.

Z   Lengan dipisahkan oleh  sentromer

Z   Material yang membentuk kromosom :

r DNA

r Protein

+   DNA

}   Nama kimia bagi molekul yang membawa instruksi genetik bagi semua mahluk hidup

}   Molekul DNA mengandung 2  strands yang saling membelit/shape yang dikenal dengan  double helix.

}   Tiap strand memiliki kerangka yang dibuat dari sugar (deoxyribose) and phosphate groups.

}   Tiap dioxyribose melekat 4 basa yaitu adenine (A), cytosine (C), guanine (G), and thymine (T).

}   Adenine berpasangan dengan thymine, dan cytosine dengan guanine.

+   Jumlah Kromosom

•     Berbeda untuk setiap species

•     Jumlah Kromosom Manusia :

Terdiri atas : 22 pasang kromosom autosom dan 1 pasang   kromosom seks yaitu: XX pada wanita dan XY pada pria

•     Mengandung 30,000 - 35,000 genes.

•     Satu set 23 chromosomes diturunkan dari biological ibu (sel telur), dan ayah (sel sperma)

+   Mempelajari kromosom

ü Dengan mikroskop , then Stainning

ü Chromosomes terlihat seperti strings with light and dark "bands"

ü Gambar kromosom lengkap (46 kromosom) disebut karyotype

ü Karyotype dapat membantu mengidentifikasi abnormalitas chromosom, baik struktur maupun jumlah                      

ü Pasangan kromosom diberi label nomor 1-22, pasangan ke 23 diberi label "X" and "Y."

ü Tiap lengan kromosom diberi kode nomor setelah terlihat pada proses staining

ü Semakin tinggi nomornya, semakin jauh dari centromer

ü 22 pasang kromosom yang pertama disebut "autosomes"

ü Pasangan Kromosom terakhir disebut "sex chromosomes."

ü Sex chromosomes seseorang menentukan jenis kelamin; perempuan (XX), dan  (XY). Laki-laki

+   Abnormalitas kromosom bisa terjadi

1.   Meiosis

2.   Mitosis

3.   Maternal Age

4.   Environment

}   Mitosis

ü Proses pada sel dimana terjadi proses replikasi kromosom menghasilkan 2 nukleus yang identik.

ü Umumnya, mitosis langsung diikuti dengan pembagian nukleus sel yang seimbang dan sel yang lain mengandung 2 sel yang sama

}   Meiosis

ü pembelahan sel yang terjadi dalam pematangan sel jenis kelamin,

ü setelah dua pembelahan sel berurutan, masing-masing inti sel anak menerima separuh jumlah kromosom yang sama dengan sel somatik spesies, sehingga gamet menjadi haploid.

ü memproduksi 4 sex sell haploid.

+   Abnormalitas kromosom

1.  Abnormalitas jumlah

v Individu kehilangan satu kromosom pada salah satu pasangan (monosomi) atau kelebihan kromosom   (trisomy).

Contoh : Down syndrom yang dikenal sebagai trisomy 21

v Contoh abnormalitas jumlah

Kleinfelter Syndrome : trisomy sex chromosome, XXY.

Turner Syndrome : monosomy sex kromosom : hanya x

2.  Kelainan Struktur

a.   Delesi (del)

b.   Duplikasi (dup)

c.   Translokasi (t)

d.   Disentrik (dic)

e.   Insersi (ins)

f.    Inversi (inv)

g.   Isokromosom (I)

h.   Kromosom cincin/ring (r)

n   Deletion: Tipe mutasi dimana terjadi kehilangan material genetik.

n   Insersi: Tipe mutasi melibatkan penambahan material genetik.

n   Duplikasi: Tipe mutasi yang melibatkan penambahan produksi satu atau lebih gene atau bagian chromosome.

+   Indikasi Klinik Yang Perlu Analisis Kromosom :

1.   Hambatan pertumbuhan, perkembangan awal, hambatan tinggi tubuh, genitalia meragukan, dan retardasi mental.

2.   Kematian saat lahir atau neonatus.

3.   Masalah kesuburan/fertilitas.

Wanita amenorrhoe, pasutri dengan riwayat infertilitas (3-6%),  dan abortus habitualis.

4.   Riwayat keluarga dengan abnormalitas kromosom.

5.   Neoplasia à sel kanker dengan kelainan kromosom.

6.   Wanita hamil pada usia lanjut.

Adanya peningkatan resiko kelainan kromosom pada fetus.

+   Analisis Kromoson Dilakukan Dengan Mengkultur Sel Dari :

1.   Darah tepi (peripheral blood) à memerlukan 3-4 hari kultur.

2.   Biopsi kulit menghasilkan kultur fibroblast

3.   Lekosit à spesifik limfosit T à membentuk limfoblastoid

4.   Sumsum tulang à digunakan untuk diagnosis keganasan hematologis.

5.   Fetal cells à berasal dari cairan amnion (amniosentesi dan biopsi villi khorialis.

+   Identifikasi kromosom

•       Kromosom diidenfikasi dengan prosedur pewarnaan

•       Pewarnaan banding/pita/corak kromosom yang umum digunakan adalah G banding (Giemsa).

Metoda Lainnya :

1.   Q banding (Quinacrine) à Untuk identifikasi sekuens pada lengan panjang kromosom Y.

2.   R banding (Reverse)  à Untuk identifikasi kelainan kromosom diujung/distal romosom.

3.   C banding (Centromere) à  Untuk identifikasi kelainan pada daerah sentromer.

4.   Banding resolusi tinggi (prometafase banding) à Untuk identifikasi  kelainan struktur kromosom.

5.   FISH (Fluorescence in situ Hybridization) à Teknik pemeriksaan  ada/tidaknya gen/sekuen DNA tertentu pada kromosom, dengan bantuan probe/pelacak spesifik.

+   Menentukan jenis kelamin

1.   Pemeriksaan kromososm

2.   Kelamin yang dominan

3.   Operasi laparoskopi apakah ada ovarium atau testis à setelah selesai pubertas

+   PENYAKIT KELAINAN GENETIK (PKG)

PKG Kromosom

1.   Kelainan Numerik : Perubahan pada jumlah kromosom

A.  Set Kromosom

B.   Kromosom Autosom

C.  Kromosom Seks

2.   Kelainan Struktur : Delesi, adisi, atau gabungan

3.   Kelainan Mosaik : Kromosom tidak merata di sel tubuh

ð Pada sel berbeda, berbeda materi genetiknya

1.  Kelainan Numerik

a.  Kelainan Autosom :

1)  Trisomi 21 (Sindrom Down) (47,XX/XY + 21)

q Insidensi Kelahiran 1 : 700

q Fenotip :

Ø Retardasi mental, IQ : 25 – 50

Ø Jarak mata lebar (hipertelorisme)

Ø Hidung datar dengan pangkal pipi

Ø Tangan/jari pendek, terdapat simian crease

Ø Ada kelainan jantung

q Variasi Sindrom Down

a)  Robertsonian Translocation

ð 4% dari kasus sindrom Down,

ð Mempunyai 46 kromosom, kromosom 21q bertranslokasi ke kromosom 14/akrosentrik.

ð Konstitusi kromosomnya  46, XX/XY, rob(14;21),+ 21; atau translokasi 21q21q (46,XX/XY, rob(21q;21q).

b) Mozaik Sindrom  Down

ð Mempunyai kromosom mosaik (sebagian 46 dan sebagian lagi 47)

2)  Trisomi 13 (47, XX/XY + 13) (Sindrom Patau)

q Insidensi Kelahiran : 1 : 20.000

q Fenotip :

Ø Bibir sumbing/bercelah

Ø Malformasi sistem saraf pusat (retardasi mental berat)

Ø Retardasi pertumbuhan

Ø Low set ears

Ø Memiliki garis simian

Ø Kelainan jantung bawaan

3)  Trisomi 18 (Sindrom Edward) (47, XX/XY +18)

q Insidensi Kelahiran 1 : 8.000

q Sering dijumpai pada jaringan abortus

q Fenotip 

Ø Retardasi mental

Ø Malformasi kongenital multi organ

Ø Dagu kecil dan mulut segitiga

Ø Low set ears

Ø Daya hidup rendah, maksimal 2 bulan

Ø (90% < 6 bulan).

b.  Kelainan Kromosom Seks

Genotip      Jenis kelamin   Kelainan   

XY                 Laki-laki                -

XX                 Wanita                 -

XXY               Laki-laki                Sindrom Klinefelter  

XYY               Laki-laki                Sindrom super male 

XO                Wanita                 Sindrom Turner

XXX               Wanita                 Sindrom superfemale

1)  Sindrom Klinefelter

q Kariotip umumnya 47,XXY

q Kromatin X dan Y Positif (+)

q Insiden ð 1 : 600 bayi laki-laki lahir hidup (USA)

q Fenotip :

Ø Postur tubuh tinggi kurus (>170 cm), tungkai kaki panjang

Ø Gynecomastia

Ø Testis kecil, dengan biopsi :

ð Hialinisasi tubulus seminiferus, tidak ada sp’genesis,  azoospermia, sel Leydig sedikit

Ø  Libido menurun (hypogonadism)

Ø  Steril/infertil (Ciri seks sekunder tidak berkembang)

Ø  IQ biasanya rendah (Retardasi mental).

Ø  Beberapa pasien dijumpai gangguan kesulitan belajar.

q Aspek penurunan ð ND pada oogenesis atau sp’genesis

q Varian : 48,XXXY; mosaik 46,XY/47,XXY atau 46,XY/48,XXXY.

2) Sindrom Turner

q Kariotip umumnya 45,X0.

q Kromatin seks (X dan Y) negatif (-)

q Insiden ð 1 : 2.500 kelompok perempuan

q Fenotip :

Ø Postur tubuh pendek (±130 cm)

Ø Webbed neck, edema pada kaki

Ø Cubitus vagus

Ø Dada rata, mamae (-)

Ø Coartation aorta dan defek skeletal

Ø Genitalia eksterna infantil

Ø Klitoris hipertrofi

Ø Rambut axilla dan pubis (-)

Ø Streak gonads, Ovarium dysgenesis, amenore primer, steril

Ø IQ : normal (< rata-rata normal).

q  Aspek penurunan ð ND selama oogenesis Meiosis I

q Varian – Mosaik : 45,X/46,XX (15%); 45,X/47,XXX; dll

3) Sindrom Y- Ganda

q Kariotip umumnya 47,XYY

q Kromatin X (-) dan Y (++)

q Insiden ð 1 : 1.000 kelompok laki-laki

q Fenotip :

Ø  Postur tubuh tinggi (>180 cm)

Ø  Raut muka asimetris

Ø  Telinga cenderung lebih panjang

Ø  2-4% dalam LP dan Mental Hospital

Ø  Tingkah laku eksplosif, hiperaktif, agresif, dan psikopat

Ø  Perkembangan seks normal, testosteron normal

Ø  IQ ± 90 (10-15 < rata-rata normal)

q Aspek penurunan ð ND pada sp’genesis meiosis II 

q Varian - Mosaik : 47,XYY/47,XXY  atau 47,XYY/49,XXXYY.

4) Sindrom X Ganda

q Kariotip umumnya 47,XXX.

q Fenotip :

Ø Postur tubuh tinggi.

Ø Beberapa pasien mengalami kesulitan belajar.

Ø Infertil

Ø Beberapa psikopatologi, antisosial sangat jarang.

Ø IQ : rendah (< rata-rata normal).

Ø Kromatin X : positif ganda; kromatin Y : negatif.

Ø Umumnya akibat ND meiosis I (M I) maternal

q Variasi kariotip: 47,XXX atau 48,XXXX atau 49,XXXXX.

5) Sindrom XX (Laki-laki 46,XX)

q Kariotip 46, XX

q Insidens 1 : 20.000 bayi laki

q Fenotip :

Ø Fenotip laki-laki

Ø Testis mengalami hialinisasi

Ø Kelainan pada meiosis sehingga terjadi pindah silang (crossing over) gen Testis determining Factor (TDF) dari kromosom-Y ke kromosom-X

2.  Kelainan Struktur

a.  Sindrom Cri du Chat

q Le Jeune et al. (1963/64)

q Delesi (denovo) lengan pendek kromosom 5 (5p-, reg 14-15).

q Sering menimbulkan kematian bayi

q Insidensi relatif jarang ð 1 : 50.000 kelahiran

q Fenotip :

Ø  Microcephaly

Ø  Moonlike face

Ø  Mulut kecil (mandibula) dan melebar

Ø  Hidung lebar berbentuk lempeng

Ø  Low set ear

Ø  Retardasi mental berat, IQ < 35

Ø  Dapat hidup mencapai dewasa

b.  Sindrom de Grouchy (18p-)

q De Grouchi 1963 (18p-)

q  Delesi (denovo) lengan pendek kromosom 18 (18p-)   

q  Fenotip :

Ø  Berat lahir <  normal

Ø  Wajah bulat 

Ø  Low set ear

Ø  Mulut melebar

Ø  Retardasi mental

Ø  Dapat hidup mencapai dewasa

Ø  Carries dentis

c.  Sindrom de Grouchy (18q-)

q De Grouchi 1964 (18q-)

q Delesi (denovo) lengan panjang kromosom 18 (18q-).

q Fenotip :

Ø  Berat lahir <  normal

Ø  Low set ear

Ø  Retardasi mental

Ø  Dapat hidup mencapai dewasa

Ø  Letak mata dalam

Ø  Carries dentis

d.  Sindrom Ring Kromosom 18 (18r).

q Kromosom membentuk cincin (Ring; 18r).

q Fenotip :

Ø  Berat lahir <  normal

Ø  Low set ear

Ø  Retardasi mental

Ø  Letak mata dalam

Ø  Kelainan jantung bawaan

Ø  Microcephaly

e.  Sindrom Azoospermia Factor (AZF a, b, c) (Microdeletion Y Chromosome)

q Aberasi struktur kromosom seks

Ø Delesi lengan panjang kromosom Y

q DAZ (Delete Azoospermia Factor)

q Azoospermia Factor C

3.  Kelainan Gonad Dan Perkembangan Seksual

Kesulitan penentuan seks akibat genilitalia meragukan (Ambiguous)

a.  Hermafrodit (hermaphroditsm)

r Terdapat testis dan ovarium atau dalam bentuk ovotestis.

r Genitalia ambiguous : hipospadia, perbesaran klitoris

r Kariotip:46,XX/46,XY

b.  Pseudohermafrodit Wanita (female pseudohermaphroditsm)

r Terdapat ovarium atau gonad pada satu seks saja

r Genitalia ambiguous :  perbesaran klitoris, fusi labia majora menyerupai kantong scrotum.

r Umumnya akibat hiperplasia adrenal kongenital, menimbulkan defek enzim yang dibentuk kelenjar adrenal, dibutuhkan biosintesis kortisol untuk virilisasi.

r Ovarium berkembang normal, namun produksi androgen.

r Kariotip:46,XX.

r Hiperplasia adrenal menyebabkan defisiensi 21-hidroksilase, menghambat normal pathway biosintesis, menyebabkan overproduction precursors yang diperlukan dalam pathway androgen biosynthesis, menyebabkan peningkatan androgen yang  abnormalitas (tinggi).

c.  Pseudohermafrodit pria (male pseudohermaphroditsm)

Bentuk dari androgen insensitivity.

1)   Defiensi 5-alfa reduktase.

r Enzim ini berperan dalam konversi testosteron menjadi dihidrotestoteron.

r Feminisasi genetalia eksterna : mikropenis, vagina buntu

r Kariotip:46,XY.

r Testis berkembang normal.

2)  Feminisasi Testis (Testicular feminization; androgen insensitivity syndrome).

r Kelainan gen reseptor androgen (rangkai X dominan).

r Testis dalam abdomen atau kanal inguinal.

r Memiliki vagina tetapi buntu.

Pseudohermaphfrodite (☿)

1)   Pseudohermaphrodites have either testicular or ovarian tissue,  but not both

2)  Generally the tissue is rudimentary

3)  External genitalia are often ambiguous

4)  Some are genetically female, but may look like males

5)  Some are genetically male, but may look like females and lead  normal female sex lives

+   Referensi :

1.  Thompson & Thompson, 2001 : Genetics in Medicine Edt 6^th, Nussbaum, McInnes, and Willard. WB.Saunders Comp.

2.  Thompson & Thompson 1991 : Genetics in Medicine Edt 5^th, WB.Saunders Comp.

3.  Thompson& Thompson 1980 :  Genetics in Medicine Edt 3^th, WB.Saunders Comp.

4.  Strickberger, M 1976 : Genetic Edt 2^nd, McGrawhill.